恩替卡韦联合强肝胶囊治疗慢性乙型肝炎合并
非酒精性脂肪肝疗效观察
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疾病现状
慢性乙型肝炎(CHB)是我国临床上常见的疾病。近年来，随着人们生活水平的提高，生活方式及饮食结构的改变，非酒精性脂肪肝(NAFLD)的患病人数呈现出逐年增加的趋势。在此条件下，两种疾病常同时发生，一些研究表明CHB患者肝脂肪变的发生主要与宿主的代谢因素(如年龄、肥胖、血脂水平和代谢综合征等)相关。刘淑娥等指出CHB合并肝脂肪变会导致单纯抗病毒治疗效果不佳。同时，NAFLD患者肝内炎症和肝细胞脂肪变性、脂肪蓄积的发生和严重程度与NAFLD患者病死率密切相关，采取积极有效的治疗手段改善NAFLD患者肝内炎症和脂肪蓄积是防治NAFLD的关键。
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分组情况
CHB合并NAFLD患者共116例。入选标准:①CHB诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010版)》，即血清HBsAg持续阳性6个月以上;血清HBVDNA连续2次阳性(HBVDNA＞500copies/mL);血清ALT超过参考值上限3倍;无HAV、HCV、HDV、HEV和HIV重叠感染。②NAFLD符合《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南2010版》:a．无饮酒史或饮酒折合乙 醇量男性每周＜140g，女性每周＜70g。b．除外药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病。c．除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征。d．可有超重和/或内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分。e．血清转氨酶和γ－谷氨酰转肽酶(GGT)水平可有轻至中度增高(小于5倍正常值上限)，通常以丙氨酸氨基转移酶(ALT)增高为主。f．肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准。排除标准:自身免疫性肝炎、药物性肝损伤、酒精性肝炎、恶性肿瘤、高血压、糖尿病等患者，孕妇及哺乳期妇女。所有患者均为首次抗病毒治疗，病程中亦未使用过强肝胶囊。将入组患者随机分为治疗组和对照组各58例，2组患者一般情况比较差异无统计学意义(P均＞0．05)，具有可比性。见表1。
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治疗方法
治疗组给予恩替卡韦胶囊(四川美大康药业有限公司，国药准字H20130031)口服，每晚睡前0．5mg;强肝胶囊(石家庄东方药业有限公司，国药准字Z10980012)口服，2次/d，5粒/次。对照组给予恩替卡韦胶囊口服，每晚睡前0．5mg。2组均连续治疗24周。
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治疗结果
2组患者治疗前后BMI、IＲI及血脂水平比较对照组治疗后BMI、IＲI、TG及TC水平与治疗前对比均无明显变化(P均＞0．05)。治疗组治疗后BMI、IＲI、TG及TC水平与同组治疗前比较均明显降低(P均＜0．05)，且均明显低于对照组(P均＜0.05)。见表2。
2组患者治疗前后肝功能及HBVDNA转阴率比较治疗后，2组患者ALT、AST及GGT水平均较治疗前明显降低(P均＜0．05);治疗组治疗后GGT水平较对照组降低更明显(P＜0．05)，而2组治疗后ALT及AST水平比较差异无统计学意义(P均＞0.05)。治疗组及对照组在治疗24周后，各有53例(91．4%)和52例(89．7%)患者获得HBVDNA转阴，2组HBVDNA转阴率比较未见显著性差异(P＞0.05)。见表3。
2组患者治疗前后肝脏B超变化2组治疗后肝脏B超检查显示肝脂肪变程度得到了不同程度改善，其中治疗组恢复正常11例(19．0%)，对照组恢复正常5例(8．6%)，治疗组恢复正常率显著高于对照组(P＜0．05)。见表4。
2组临床疗效比较治疗组总有效率明显高于对照组(P＜0．05)。见表5
2组不良反应发生情况在治疗24周期间，治疗组有5例患者出现轻度胃部不适，对照组无不适症状出现。上述症状对症处理后消失，所有患者均顺利完成疗程。
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研究结果
NAFLD和CHB均是导致肝硬化、肝癌的最常见的肝脏基础性疾病。临床上NALFD常见于高血脂症、糖尿病及肥胖患者，主要表现为肝脏实质细胞的脂肪变性、脂肪蓄积过量的临床病理综合征。NAFLD的发病机制目前还不十分清楚，1998年Day和James提出的“二次打击”是目前已知的主要机制。初次打击主要指胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱所导致的肝细胞脂质沉积，形成单纯性脂肪肝。二次打击主要指各种原因所致的氧化应激及脂质过氧化损伤，引起非酒精性脂肪肝炎，进展为脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化。也有相关研究证实，在HBsAg阳性患者中，低水平HBVDNA的患者中，出现肝功能异常的原因之一是以代谢紊乱及相关肝细胞脂肪变性为主，对于年龄大于35岁的CHB患者，肝细胞脂肪变是其肝纤维化进展的独立危险因素。在已有肝纤维化病变的NAFLD患者中，1/3的患者经过5年的病程发展，肝脏纤维化病变逐年加重，其中部分患者的肝脏纤维化迅速进展。目前CHB患者合并NAFLD的发病机制尚不明确。相关研究指出，HBVX蛋白可通过上调固醇调调元件结合蛋白－1c及过氧化物酶体增殖物激活受体γ(脂肪细胞分化的重要调节因子)诱导肝脂肪变。恩替卡韦是一种临床上常用于抗病毒治疗的核苷类似物药物，是脱氧鸟嘌呤的类似物，其以HBV的反转录酶为作用靶点，可以在碱基引导、mＲNA反转录及HBVDNA正链合成3个环节抑制HBV反转录酶的活性，从而阻止了乙肝病毒的复制，其是目前用于HBV抗病毒治疗首选的核苷类似物药物。脂肪性肝病属中医学“积聚”“瘀痰”范畴，其发生机制主要为痰湿内阻、气滞血瘀，故治疗应以疏肝健脾、祛湿化痰、活血化瘀、疏肝养血、行气和中、调和脾胃为原则。强肝胶囊是具有清热利湿、补脾养血、益气解郁作用的中成药，药证相符，且相关研究发现强肝胶囊能够提高肝脏瘦素受体mＲNA的表达，并提高P－JAK2和P－STAT3的水平，降低血清中瘦素水平，从而改善瘦素抵抗，促进肝脏脂质代谢和能量代谢。而瘦素可通过作用于下丘脑及胰岛细胞上的瘦素受体、减少胰岛素的分泌，改善胰岛素抵抗。本研究以恩替卡韦联合强肝胶囊治疗CHB合并NAFLD的患者，治疗24周时发现治疗组及对照组各有53例(91．4%)和52例(89．7%)患者获得HBVDNA阴转，但2组阴转率比较未见显著性差异。提示加用强肝胶囊对病毒学应答无明显影响。本研究发现治疗组治疗后BMI、IＲI、TG、TC及GGT均较对照组明显降低，而ALT及AST组间比较未见明显差异，但治疗组肝脂肪变程度得到了改善，且恢复正常率显著高于对照组。提示对于CHB合并NAFLD患者，恩替卡韦联合强肝胶囊治疗24周后，能显著改善患者血脂水平及肝细胞脂肪蓄积，并能显著改善IＲI。由于IＲI是NAFLD发生发展的重要机制，因此认为强肝胶囊可延缓CHB合并NAFLD患者疾病进展。综上所述，对于CHB合并NAFLD患者，以恩替卡韦联合强肝胶囊治疗具有协同、增效作用，可改善肝功能，调节血脂水平，减少肝脏脂类蓄积，逆转肝脏脂肪变，但对病毒学应答无明显影响。
参考文献
汤莉伟，唐东旭，等． 恩替卡韦联合强肝胶囊治疗慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪肝疗效观察［J］． 现代中西医结合杂志，2019，28(24):2648-2651
